慢性乙肝的抗病毒治疗

点击次数：发布时间：2010-5-24

     慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最终目标是清除病毒，阻止肝脏炎症和坏死进展，使疾病痊愈，但目前的抗病毒治疗方案尚难达到。

     慢性乙肝抗病毒治疗的目的是什么？

     据美国肝病年会及亚太地区肝病学会推荐，慢性乙型肝炎以清除或持久地抑制HBV复制为主要目标，减缓和防止进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

     目前认为，理想的抗病毒治疗终点是乙型肝炎表面抗原消失或血清学转换、HBV清除。

     当前的抗病毒药物尤其是核苷类似物尚无可靠治疗终点。

     采用拉米夫定抗病毒治疗通常以HBeAg阴转为治疗终点，但在HBeAg血清转换后，持续应答率38%～77%，差别很大；此时一般体内病毒减少，肝脏病变改善，但停止抗病毒治疗后仍可复发，3年累积复发率为36%～54%。故HBeAg阴转只能作为初步治疗终点，此后还应继续抗病毒治疗半年到1年，并密切随访观察患者血清HBVDNA水平的变化，如有回升，应再次进行有效的抗病毒治疗，以获得持续抑制病毒的效果。

     慢性乙型肝炎的治疗的难点在哪里？

     1、病毒的原始复制模板cccDNA难以清除，而且HBV具有高复制率和高变异性，比如前C区、BCP变异毒株及药物压力下产生的耐药突变株的增加均使得HBV较难在短期内清除；

     2、宿主对HBV的免疫耐受，这类患者ALT正常、HBeAg高水平、HBVDNA＞105拷贝/ml、肝脏轻度炎症改变，抗病毒治疗效果不佳，病毒长期存在体内并复制；而且这类患者可能存在易感性相关基因和干扰素信号传导系统的缺陷和表达差异。

     3、慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略应重视针对消除cccDNA的长期抗病毒治疗，减少外源性HBV感染及体内HBV复制，以达耗竭cccDNA目的；而对于机体免疫耐受，目前尚无特异免疫治疗方法，也只能采用长期抗病毒为主的综合疗法。

     慢性乙肝抗病毒治疗如何选择药物？

     目前美国食品及药品管理局共批准了5种药物用于慢性乙型肝炎的治疗，包括：干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和聚乙二醇干扰素。

     干扰素α：疗效确切，40%～60%的患者可获近期疗效，20%～40%可获持续应答，已广泛应用于临床。

     拉米夫定：口服吸收迅速，以拉米夫定三磷酸盐为其活性形式，竞争性抑制HBVDNA聚合酶，但不抑制cccDNA。适用于HBeAg阳性或阴性、HBVDNA升高、ALT》2倍正常值上限的肝功能代偿期成年慢性乙型肝炎及肝移植前后；失代偿期肝硬化慎用，不可随意停药；长期应用易发生YMDD变异及耐药，一旦发生耐药，应及时换用其它核苷类似物。

     阿德福韦酯：是阿德福韦的口服前体药物，以阿德福韦二磷酸盐为活性形式，竞争性抑制HBVDNA聚合酶，不抑制cccDNA，不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性，与拉米夫定无交叉抗药。适用于拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎（YMDD变异者）、肝硬化代偿期和肝移植后。长期疗效较好，抗药性发生率低，发生时间晚，对突变株HBV部分有效。

     恩替卡韦：恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式，竞争性抑制HBVDNA聚合酶，与dGTP竞争和HBVDNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止；不抑制cccDNA，对拉米夫定耐药者有部分疗效，在拉米夫定耐药者中有部分交叉耐药。与拉米夫定有交叉耐药，治疗1年的耐药性发生率约5。8%。聚乙二醇干扰素（PegIFN）是将聚乙二醇与干扰素共价结合匹配，其生物活性比传统的IFN有明显提高，同时延长了注射间隔。有研究显示PegIFN治疗者的联合应答率（HBeAg消失、HBVDNA被抑制，ALT正常）为常规干扰素的2倍。

     核苷类似物：如特必夫定（L－胸腺嘧啶核苷）、恩曲他滨（硫代嘧啶核苷类药物）、替洛福韦（tenofovir）、克拉夫定（clevudine）、双脱氧鸟嘌呤类核苷酸（DXG）等，正在临床开发阶段。反义RNA、小干扰RNA、乙型肝炎疫苗及各种抗病毒细胞因子正在研究中，可望成为克服免疫耐受的抗病毒策略。

     慢性乙肝的抗病毒治疗应长期坚持，不可心急求快，亦不可偏信民间偏方。专家提醒，应在正规医院检查后，接受专科医师的治疗方案，并动态监测。

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